CAR-T细胞免疫治疗在复发难治性血液肿瘤临床应用中已展现出明确价值，但治疗后短期复发、实体瘤疗效有限两大行业痛点，始终制约着疗法的临床普及与疗效提升。近期，佛罗里达国际大学科研团队发表于《Frontiers in Immunology》的原创研究，通过创新糖工程修饰技术，为优化CAR-T细胞体内适应性、突破临床治疗瓶颈提供了全新技术路径。

01、临床痛点：肿瘤微环境抑制导致CAR-T功能受限

常规CD19 CAR-T疗法通过提取患者自体T细胞，经基因编辑修饰、体外扩增后回输体内，可特异性清除血液系统肿瘤细胞，是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的重要治疗方案。

但临床实践中，肿瘤可构建免疫抑制微环境，持续释放抑制因子攻击CAR-T细胞，导致细胞过早凋亡、功能耗竭、体内存续周期缩短，最终引发肿瘤复发。同时，实体瘤高抑制性的微环境，也是CAR-T疗法难以在实体瘤治疗中起效的核心原因。

02、机制溯源：Gal-3是CAR-T功能抑制的关键因子

为明确CAR-T细胞功能受损的核心机制，研究团队开展了临床样本与多组学数据联合分析。研究纳入31名DLBCL患者与31名健康志愿者的血清样本，经ELISA检测及混杂因素校正后证实，淋巴瘤患者体内半乳糖凝集素-3（Gal-3）浓度显著高于健康人群。

结合公共基因芯片与RNA测序数据集进一步验证，Gal-3主要由淋巴瘤肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞合成分泌，是肿瘤微环境中关键的免疫抑制因子。研究同时发现，仅依靠Gal-3表达水平，无法单独作为患者治疗预后的判断依据。

团队耗时五年系统解析常规CAR-T制备全流程的聚糖表达特征，通过RT-qPCR、MALDI-TOF质谱糖组学、流式多重检测证实：标准化CAR-T制备工艺会引发T细胞糖基化基因表达失衡。

其中，可结合Gal-3的聚糖配体合成基因显著上调，而负责遮蔽聚糖末端、阻断Gal-3结合的关键基因ST6GAL1表达下调，导致常规CAR-T细胞表面存在大量Gal-3结合位点，对微环境抑制高度敏感，极易出现功能受损。

03、技术创新：糖工程修饰构建CAR-T细胞防护机制

基于上述机制，研究团队创新构建双顺反子慢病毒载体，实现ST6GAL1基因与CD19 CAR同步表达，成功构建ST6OE CAR-T细胞，通过糖工程重塑细胞表面聚糖结构，阻断Gal-3的结合与抑制作用。

该技术方案无需改动CAR核心抗原识别模块，仅通过细胞表面糖基化修饰优化细胞抗逆性能，可适配现有CAR-T临床制备体系，具备较低的临床转化门槛。体外对照实验证实，糖工程修饰可使具备长效存活、完整杀瘤功能的CAR-T细胞数量显著提升。

04、实验验证：修饰后CAR-T抗抑制、长效性显著提升

体外功能实验显示，无抑制因子环境下，ST6OE CAR-T与常规CAR-T的肿瘤杀伤能力无明显差异，证实糖工程修饰不会破坏CAR-T固有抗肿瘤功能。

在高Gal-3的模拟抑制微环境中，ST6OE CAR-T对不同淋巴瘤细胞的清除能力显著优于常规CAR-T。同时，糖修饰可有效降低CAR-T细胞晚期凋亡比例，阻断Gal-3诱导的IL-5异常分泌，缓解免疫细胞杀瘤活性受损问题，且细胞增殖潜力显著提升。

动物模型实验进一步验证体内疗效：研究构建DLBCL异种移植小鼠模型，分组干预后持续35周监测肿瘤负荷与生存期。结果显示，ST6OE CAR-T组小鼠肿瘤生长速率放缓、肿瘤负荷更低，整体生存期显著延长，且改造后细胞在小鼠体内的留存数量大幅提升，证明糖修饰可有效增强CAR-T体内持久性。

研究团队也客观阐述实验局限性：本次动物模型未调控体内Gal-3表达浓度，相关拮抗机制结论主要依托体外系列实验支撑，仍需进一步验证完善。

05、行业价值与后续研究展望

现阶段多数CAR-T优化研究聚焦于信号结构改造、靶点更迭，而本研究开辟了全新优化路径，通过糖工程提升细胞环境适应性，适配性更广。临床合作研究者表示，Gal-3高表达是血液肿瘤复发、实体瘤免疫抑制的共性问题，该技术理论上可适配多类靶向CAR产品，同步改善两大临床治疗难题。

目前研究团队已启动后续验证工作，一方面在多种实体瘤模型中测试疗法有效性，另一方面尝试将该糖修饰技术拓展至NK细胞等免疫细胞，持续完善临床转化前置实验数据，未来有望形成标准化修饰工艺，为复发难治肿瘤的细胞免疫治疗提供新的技术方案。

参考文献

Lee Seng Lau et al, Glycoengineering CAR-T cells to overcome galectin-3-mediated immunosuppression, Frontiers in Immunology (2026). DOI: 10.3389/fimmu.2026.1766555

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